Lawrence H. Einhorn, curing metastatic testicular cancer.

L'articolo in questione (PDF), scritto dal professor Lawrence H. Einhorn, professore ordinario di medicina alla Indiana University School of Medicine ed oncologo, tratta l'evoluzione terapeutica che il tumore al testicolo ha subito in seguito ad un processo di ricerca messo in atto dallo stesso Einhorn. L'articolo completo lo potete trovare qui.

Lawrence H. Einhorn, con le sue ricerche è stato in grado di portare il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore al testicolo dal 10% al 95%, curando, tra gli altri, il famoso ciclista texano Lance Armstrong. Una dettagliata referenza la potete trovare qui.

In sintesi, l'articolo di Einhorn pone l'attenzione sull'evoluzione terapeutica, in particolare sugli schemi chemioterapici che si sono susseguiti nel tempo, partendo dallo schema PVB composto da Cisplatino + Vinblastina + Bleomicina, introdotto nell'anno 1974 e che ha portato il tasso di guarigione dal 5 al 60%. Gli studi del team di ricerca hanno portato prima ad un perfezionamento del trattamento con la riduzione dei dosaggi dei tre farmaci e della durata della terapia fino ad arrivare a sostituire la Vinblastina con l'Etoposide introducendo lo schema BEP: Cisplatino + Etoposide + Bleomicina.

Nel 1984, dai risultati ottenuti da un confronto tra i due schemi si definì la BEP come schema chemioterapico standard in funzione della minore tossicità e del più alto tasso di guarigione. In particolare lo schema prevede 3 cicli di BEP oppure quattro cicli di EP (si esclude la bleomicina) portando al 90% il tasso di guarigione.

Il tumore al testicolo è diventato un modello di tumore curabile, infatti, prima del 1970, solo il 5% sopravviveva, oggi si può tranquillamente superare il 90% con una combinazione di trattamenti: chemioterapia, radioterapia ed intervento chirurgico.

I tumori germinali sono molto rari, circa l'1-2% di casi all'anno. L'età principale in cui si manifesta va dai 15 ai 35 anni per il nonseminoma, fino ai 45 anni per il seminoma. Nonostante sia poco diffuso è comunque, molto importante per una serie di fattori:

  1. Perché è il più comune tumore nell'età giovanile tra i maschi e, quindi, causa di una breve prospettiva di vita;
  2. Grazie a specifici marcatori tumorali quali l'Alfa-feto proteina (AFP), la beta HCG e lattato-deidrogenasi (LDH) si può definire al meglio il trattamento terapeutico;
  3. E' un modello per la cura multidisciplinare: chemioterapia, radioterapia e chirurgia;
  4. E' diventato un eccellente terreno su cui testare numerosi farmaci antitumorali molto efficaci.

In pratica, non si mira semplicemente ad un tentativo di allungare la vita del paziente ma di curarlo definitivamente.

Combinazione tra chemioterapia e sperimentazioni cliniche. La combinazione tra diversi farmaci, nelle chemioterapie nasce perché spesso le cellule tumorali tendono a sviluppare una certa resistenza al singolo principio attivo utilizzato, portando la mattia da una iniziale fase di regressione ad una successiva ripresa. Quindi, una buona strategia farmacologica prevede:

  1. l'uso di farmaci con un solo principio attivo;
  2. l'uso di farmaci con una tossicità non sovrapponibile;
  3. gli agenti citolitici devono avere un unico meccanismo di azione;
  4. ci deve essere un effetto sinergico tra i farmaci e non solo un processo additivo.

Gli studi iniziali sulla chemioterapia. Prima dell'uso degli schema con base il Cisplatino, si utilizzava la Dactinomicina, da sola o in combinazione con il Metotexato e Clorambucile. Questa cura, utilizzata più di trenta anni fa, portava ad una risposta per il 50% dei pazienti con un tasso di guarigione tra il 5 ed il 10%. In seguito fu studiato uno schema chemioterapico che prevedeva l'uso della Vinblastina e della Bleomicina portando a 25% il tasso di sopravvivenza. Il vero salto di qualità nella cura del tumore al testicolo con metastasi è stato fatto con l'introduzione del Cisplatino, primo metallo pesante utilizzato per la cura delle neoplasie. Il suo utilizzo è stato scoperto per caso osservando come i composti del platino fossero di in grado di inibire la crescita in vitro di Escherichia coli.

Inizialmente il Cisplatino era usato con farmaco di secondo livello. Nonostante abbia indesiderati effetti collaterali, quali la nausea, il vomito, la nefrotossicità, non manifesta una eccessiva mielodepressione (il midollo osseo non produce sufficienti globuli bianchi), il che lo rende un ottimo chemioterapico.

Grazie a tutti questi fattori positivi, nel 1974 il professor Eihorn cominciò a studiare gli effetti dello schema PVB.

Gli studi sul PVB. Lo studio sul PVB fu fatto tra il 1974 ed il 1976 utilizzando come schema quattro cicli. In quegli anni, era prassi far seguire allo schema standard uno schema chemioterapico di mantenimento (una somministrazione mensile di Vinblastina per due anni), questo per consentire la completa distruzione delle cellule tumorali. L'uso di soli quattro cicli fu necessario vista l'eccessiva nefrotossicità che il Cisplatino avrebbe indotto. Ancora oggi, nonostante i numerosi passi avanti, uno schema composto da quattro cicli di Cisplatino è più che sufficiente.

Su un campione di 47 pazienti, 33 (70%) guarirono completamente, altri 5 pazienti (11%) guarirono in seguito alla radioterapia e ad un intervento chirurgico.

Il passo successivo da fare, per perfezionare la cura, era quello di ridurre al minimo gli effetti collaterali della Vinblastina riducendone il dosaggio. Si notò che con una dose minore si avevano minori effetti collaterali ma una identica percentuale di guarigione. Oltre alla riduzione degli effetti indesiderati, si puntava anche alla riduzione della durata del mantenimento post terapeutico portandolo dagli iniziali 24 mesi a 12 settimane di PVB senza nessun altro processo terapeutico. Su 113 pazienti, il tasso di ricaduta fu del 5% sia che essi avessero o meno fatto il mantenimento.

PVB contro BEP. Nel 1978 gli studi si concentrarono sull'uso dello schema EP (Cisplatino + Etoposide) su pazienti che non erano stati curati con la PVB. Si dimostrò che questi due farmaci avevano una efficacie azione sinergica. L'uso della EP nacque dal successo che si ebbe con l'uso di questi due farmaci nelle terapie di secondo livello e dallo scarso effetto che l'Etoposide aveva sul sistema nervoso confrontato con la Vinblastina. Nel confronto tra PVB e BEP non fu usato nessun ciclo di mantenimento ed eventuali residui di malattia furono asportati se ciò era anatomicamente possibile.

Su un totale di 244 pazienti, 121 furono trattati con la PVB, di questi, 74 (61%) hanno avuto una completa guarigione, 15 (13%) sono guariti dopo l'asportazione residua della malattia ( 10 pazienti con teratoma e 5 con carcinoma). I 123 pazienti che sono stati curati con la BEP, 74 (60%) ha avuto una completa guarigione, 28 (23%) sono guariti dopo la rimozione del residuo (22 pazienti con teratoma e 6 con carcinoma). Quindi, il 74% ha avuto una completa guarigione con la PVB contro l'83% di quelli curati con la BEP. Inoltre, nei pazienti curati con la BEP c'erano minori effetti collaterali. Questo ha portato a definire lo schema BEP come schema standard (maggior tasso di guarigione e minori effetti collaterali).

Studi successivi sullo schema BEP. Nei casi in cui lo stato della malattia non è molto avanzato (good-risk) si è studiato l'effetto della riduzione da quattro cicli a soli tre cicli (9 settimane). Lo studio ha portato alla guarigione del 98% di pazienti con soli tre cicli di terapia, questo ha portato la cura del tumore al testicolo ad uno stadio davvero avanzato. Si è partiti dai due anni di mantenimento con la Vinblastina, fino ad arrivare ai soli tre cicli di BEP. Con l'avvento degli antiemetici si è anche ridotta al minimo quella componente di effetti collaterali che riguardava lo stomaco.

Nei casi di malattia avanzata (poor-risk: LDH > 10 volte il limite; BetaHCG > 50.000 U/ml; AFP > 10.000 ng/ml; nonseminoma), si ha il 40-60% di tasso di guarigione con lo schema standard. Per questi pazienti è stato utilizzato uno schema che prevede una doppia dose di Cisplatino, con buoni risultati in termini di guarigione.

Una lettura approfondita dell'articolo è altamente consigliata.